Snelle ontgifting van Benzodiazepinen – Onderzoek in de psychiatrie

Onderzoek naar Flumazenil behandeling bij patiënten die verslaafd zijn aan slaapmedicatie

In het kort
Hoofdonderzoeker: Erik Paling, verslavingsarts
Supervisor en coördinerend onderzoeker: Arnt Schellekens, MD, PhD
Betrokken instelling: Radboud UMC Nijmegen
Startdatum: januari 2016
Einddatum: december 2023
Aantal patiënten in onderzoek: 30

De vraagstelling van het onderzoek
Verslaving aan slaapmedicatie (Benzodiazepinen) komt veel voor. In Nederland betreft het zo’n 200.000 mensen. De behandeling van de verslaving begint met het afbouwen van de medicatie. Dit duurt doorgaans 4 tot 6 weken en gaat gepaard met ernstige ontwenningsklachten, waardoor een afbouw mislukt bij ongeveer twee derde van de patiënten. De groep met een ernstige benzodiazepine verslaving heeft hier nauwelijks baat bij. Behandeling door een Flumazenil infuus is mogelijk een veilig en effectiever alternatief voor de traditionele afbouwmethode. Deze behandeling duurt 6 dagen en heeft mogelijk minder ontwenningsklachten.
Deze methode is echter nog beperkt wetenschappelijk onderzocht en in Nederland niet geïmplementeerd. Het onderzoek hanteert de volgende vraagstelling. Is de 6-daagse Flumazenil infusie voor Benzodiazepineverslaafden:
1.    veilig, wat zijn de ontwenningsverschijnselen en de effecten op het brein?
2.    werkzaam voor een periode langer dan drie maanden?
3.    effectief in het reduceren van angstgevoelens en slapeloosheid voor een periode langer dan drie maanden?
4.    uitvoerbaar in de dagelijkse medische praktijk (afdeling Psychiatrie in het ziekenhuis)?

Het onderzoek
Door middel van een proof-of-principle studie wordt de Flumazenil methode onderzocht op effectiviteit, veiligheid en uitvoerbaarheid binnen de Nederlandse setting in een groep van 30 Benzodiapezineverslaafde patiënten.
Na een medische check-up en een screening op uitsluitingscriteria, ontvangen de deelnemers de Flumazenil infusiebehandeling gedurende zes dagen. Voor de infusie wordt het gebruik van Benzodiazepinen stopgezet. Deelnemers worden, gedurende en na de ontgifting, nauwlettend gecheckt op ontwenningsverschijnselen. Ook ontvangen zij nazorg van de zorgorganisatie waarbij ze in behandeling zijn. Aanvullend wordt het (lange termijn) effect van de Flumazenil behandeling op angstgevoelens, slapeloosheid en slaapkwaliteit onderzocht. Tot slot wordt de uitvoerbaarheid van de Flumazenil behandeling geëvalueerd door zowel de zorgprofessionals als de deelnemer vragen te stellen over de tevredenheid van de behandeling.

Onderzoeksresultaten

Het doel van het onderzoek was om te bepalen of detoxificatie van benzodiazepinen met een flumazenil infuus behandeling haalbaar en veilig is. Daarnaast werd onderzocht hoeveel patiënten 3 maanden na behandeling geen benzodiazepinen meer gebruikten en wat de deelnemers van de behandeling vonden.

In totaal zijn na inclusie 31 deelnemers gestart met de flumazenil infuus behandeling, 68% van de deelnemers was man en de gemiddelde leeftijd bedroeg 41 jaar. Deelnemers gebruikten omgerekend gemiddeld 90mg diazepam equivalenten per dag (voor context: een gebruikelijke hoeveelheid diazepam voor angst of slaap ligt rond de 10mg). Alle deelnemers hadden tenminste één mislukte detox middels reguliere afbouw gehad.

Van de 31 deelnemers die gestart waren met flumazenil behandeling maakten 30 deze behandeling tijdens de opname af, waarbij één deelnemer uit eigen initiatief stopte met de behandeling. Eén deelnemer ontwikkelde tijdens en na opname een ontwenningsinsult (epileptische aanval) waarvoor een korte ziekenhuisopname ter observatie noodzakelijk was. Hierop is het behandelprotocol aangepast, waarbij alle deelnemers voorafgaande aan de behandeling werden ingesteld op een anti-epilepticum. Hierna zijn geen insulten meer voorgekomen. Een andere deelnemer liet op een hersenfilmpje activiteit zien wat een voorbode kon zijn voor epilepsie. Deze deelnemer kreeg echter geen epileptische aanval.

In tegenstelling tot eerdere onderzoeken zagen we dat klachten van ontwenning tijdens de flumazenil behandeling toenamen en piekten rond de 5e à 6e dag van infusie om vervolgens af te nemen tot een niveau vergelijkbaar met voor de behandeling bij opvolging. Vanwege deze (soms hevige) ontwenningsverschijnselen hadden de meeste deelnemers (90%) ondersteunende medicatie nodig tijdens de opname en vaak ook de eerste weken na ontslag. Dit betrof in de meeste gevallen middelen ter ondersteuning bij angst en slapeloosheid.
Bij ontslag waren 84% van de deelnemers succesvol gestopt met het gebruik van benzodiazepinen. Na drie maanden waren 16 van de oorspronkelijke 31 deelnemers (52%) abstinent en negen waren in de thuissituatie teruggevallen. Één deelnemer kon niet opgevolgd worden na ontslag. Bij vijf deelnemers binnen het onderzoek was volledige klinische afbouw van de benzodiazepinen niet haalbaar vanwege te hevige ontwenning of een ontwenningsinsult. Zij werden bij ontslag ingesteld op een gemiddeld lagere dosering benzodiazepinen dan waarmee ze opgenomen waren. Ondersteunende medicatie werd bij ongeveer de helft van de deelnemers nog gebruikt na 3 maanden.
27% van de respondenten vonden de behandeling (zeer) prettig, 54% zou het (zeker) nog een keer doen. 77% van de deelnemers zouden de behandeling (zeker) aanraden aan een naaste. Dit werd bevestigd toen vijf van de 9 teruggevallen deelnemers spontaan om een hernieuwde behandeling met flumazenil vroegen.

Concluderend lijkt benzodiazepine detoxificatie met flumazenil infusie haalbaar in de klinische setting met redelijke abstinentiecijfers 3 maanden na detoxificatie. De meeste deelnemers van deze studie vonden de behandeling de moeite waard. Flumazenil behandeling lijkt veilig als vóór en tijdens de behandeling anti-epileptische medicatie wordt gegeven.

English

The main goal of the research was to investigate whether benzodiazepine detoxification using flumazenil infusion is feasible and safe. Secondary goals were to investigate how many participants were abstinent 3 months after treatment. Participants experiences after having followed the treatment protocol were also analysed.

31 participants started with flumazenil detoxification after inclusion, 68% were men and the average age of the participants was 41 years. On average participants consumed 90mg diazepam equivalents per day (as a reference: a regular amount of diazepam for sleep or anxiety is approximately 10mg). All participants had at least one prior failed detoxification attempt with conventional medication tapering.
Of the 31 participants that initiated flumazenil treatment, 30 completed the protocol due to one participant voluntarily withdrawing from treatment. One participant developed a withdrawal seizure (epileptic seizure) at the 6th day of flumazenil treatment and after hospital discharge requiring a short hospital readmission. This resulted in adjustment of the treatment protocol, whereby all future participants received anti-epileptic medication before and after flumazenil detoxification. After this, no epileptic seizures were observed for the rest of the study. A different participant showed pre-epilepsy patterns on brain activity monitoring, however this participant did not develop an epileptic seizure.

In contrast with previous research, withdrawal symptoms occurred during flumazenil infusion, reaching a maximum around the 5th and 6th infusion day. After infusion, withdrawal symptoms decreased back to similar levels compared to before the detoxification at follow-up. Due to these (sometimes severe) withdrawal symptoms, most participants (90%) received supportive medication during hospital admission. Most participants also continued this supportive treatment in the first weeks after hospital discharge. This mostly encompassed medication aiding in anxiety and/or insomnia.

At hospital discharge 84% of participants successfully stopped using benzodiazepines. After 3 months, 16 out of the original 31 participants (52%) remained abstinent from benzodiazepines and nine relapsed while at home. One participant was lost to follow up after hospital discharge. Five participants could not fully abstain from benzodiazepine use in the clinic due to severe withdrawal symptoms or due to an epileptic insult. These participants were however discharged with a lower dose benzodiazepines than at admission. Supportive medication was still being used by approximately half of participants after 3 months.

27% of the participants experienced the detoxification as (very) positive, yet 54% would (definitely) undergo the treatment again. 77% of participants would (definitely) recommend it to a relative. This was supported by the fact that five of the nine participants that relapsed
spontaneously asked if they could detox again using flumazenil infusion.

In conclusion, benzodiazepine detoxification using flumazenil infusion seems feasible in the clinical setting with significant abstinence rates after 3 months. Most participants found the treatment to be worth its downsides. Flumazenil detoxification seems to be a safe treatment when antiepileptic medication is given prior to and during treatment.